近年来，随着我国在新药研发上的投入力度不断加大，以及药品审评审批制度改革的深化，提交上市申请并获批的国产新药数量逐年增多。其中，尤以抗肿瘤药物最为明显。然而，这两年，被纳入优先审批程序、附条件批准程序、突破性治疗药物程序的新药数量趋于平稳。国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称CDE）的统计数据显示，2022年，我国抗肿瘤新药临床试验登记数量为815项，仍处于高位，但相比2021年的870项下降了6.3%。对此，清华大学医学院研究员陈晓媛认为，这可能与资本投入缩紧、药监政策更多关注以临床价值为导向的药物研发策略有关。

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临床试验数量持续走高

今年1月，北京大学药学院药事管理与临床药学系主任管晓东及其团队在《临床肿瘤学自然评论》（Nature Reviews Clinical Oncology）上发表论文，对我国2005年至2021年首次批准用于肿瘤治疗的药物进行了评价和讨论。文章显示，2005年至2021年，我国批准用于成人的抗肿瘤新药共有103款，其中国产药物有35款，占34.0%；进口药物有68款，占66.0%。在103款药物中，首创（First in class）药物有35款，占34.0%；跟随式（Fast follow）药物有68款，占66.0%。此外，我国针对特定肿瘤适应证的首个获批疗法的药物有66款。

CDE统计数据显示，从我国临床试验申请（IND）情况来看，2018年1月至2022年10月，抗肿瘤药IND数量从2018年的313项增长到2022年的871项，且约占全部IND数量的一半。相应地，抗肿瘤新药上市申请（NDA）数量也逐年增加，从2018年的56款增至2021年的峰值138款。

统计数据显示，2022年，国产新药IND的数量已经超过进口药。在抗肿瘤药物的IND申请中，适应证主要分布在非小细胞肺癌、乳腺癌、血液系统恶性肿瘤、消化道肿瘤。从2022年NDA获批的情况上看，抗肿瘤药物仍占据首位，共25款。

加速审批政策逐渐收紧

陈晓媛介绍，2022年我国批准上市的抗肿瘤新药有很多亮点。例如，有4款新药基于篮式设计获批用于治疗组织不确定肿瘤；国内企业研发的全球首创程序性死亡受体1（PD-1）/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）双特异性抗体卡度尼利单抗获批用于治疗宫颈癌；全球首款成纤维生长因子受体（FGFR）抑制剂佩米替尼获批用于治疗FGFR2融合或其他重排的不可切除的局部晚期/转移性胆管癌；用于治疗神经母细胞瘤（一种儿童肿瘤）的那昔妥单抗；治疗蕈样肉芽肿（一种罕见肿瘤）的莫格利珠单抗等。“我国批准的抗肿瘤新药无论是数量还是质量，都有很多亮点。而且，这些药物多数是通过优先审评审批程序或单臂附条件批准程序获批的，还有的是完全基于境外数据获批的。”陈晓媛说。

实际上，在我国通过优先审评审批程序获批的新药中，抗肿瘤药物占比很高。据统计，2017年至2022年，我国有270款抗肿瘤药物申请通过优先审评审批程序获批，占比为25%；循环系统疾病药物，占比为11%；抗感染药物，占比为9%；内分泌系统药物，占比为8%。同样，我国通过附条件批准程序和突破性治疗药物程序获批上市的新药中，抗肿瘤药物占比也很高，分别为77%和64%。

除了抗肿瘤药物，罕见病用药、儿童用药等，也是获得优先审评审批程序支持较多的领域。然而，值得关注的是，通过优先审评审批程序批准的新药数量由2020年的219款逐步减少至2022年的55款。“这主要是由于新出台的适用于优先审评审批程序的药物范围有所收窄，获批的条件越来越严格，转而更多关注具有临床价值的药物造成的。”陈晓媛说。

密集出台指导原则为哪般

加强审评标准体系建设，出台技术指导原则指导创新药研发也是改革的重要成果之一。国家药监局近3年发布的技术指导原则甚至超过了既往所有的指导原则数量。据统计，国家药监局出台的技术指导原则数量由2005年的36项增至2022年的398项。其中，针对抗肿瘤药物研发的指导原则数量由2005年的0项增至2022年的27项，且从共性指导走向个性指导。

陈晓媛表示，技术指导原则的密集出台，正表现出国家药监局的政策导向，即新药研发要关注临床价值和科学审评。

实际上，正如前文提及的管晓东及其团队发表的论文所显示，2005年至2021年，我国首创抗肿瘤药物和首个获批疗法的数量和年度占比虽逐年增加，但其中约有1/3不是治疗创新。这意味着，这些药物在获批之前，我国已存在指南推荐的针对特定适应证的治疗方法。此外，国内制药企业研发的抗肿瘤药物中，有3/4在作用机制上没有创新。

为减少同质化产品扎堆研发，引导真正解决患者临床问题和满足患者临床需求，CDE从2021年11月起，相继出台《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则（征求意见稿）》《以患者为中心的临床试验获益—风险评估技术指导原则（征求意见稿）》《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》等。“这些指导原则的密集出台，说明国家药监局鼓励更有临床价值且满足患者需求的药物创新，以减少药物同质化和医疗资源的浪费。”陈晓媛说。

对于临床研究者比较关注的单臂临床试验，陈晓媛表示，无论是发达国家，还是我国，单臂临床试验附条件批准上市的政策都已经收紧。“从CDE发表的有关单臂试验支持附条件批准的文章可以看出，我国单臂临床试验附条件批准上市的政策走向从2018年的鼓励加速上市，转到2020年在慢性淋巴细胞白血病领域要求进一步明确新产品与现有治疗相比能给患者带来突破性治疗效果，再转到2022年强调单臂试验具有不确定性，随机对照试验仍是金标准。政策显现出，通过该途径获准上市的条件越来越清晰。”陈晓媛介绍，今年2月发布的《单臂试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性指导原则》，为开展单臂试验提供了指导，并列举出开展单臂试验的适用情况：研究人群无有效治疗方式、试验药物作用机制明确、适应证外部对照疗效数据清晰、试验药有效性突出、试验药安全性风险可控、用于治疗罕见肿瘤等。“即使申报的单臂试验满足所有适用性条件，也不意味着CDE能够接受单臂试验支持上市申请，而需要结合多方面因素进行综合考量。”陈晓媛说。

文：吴刚

审核：孔令敏 张士国

制作：中小卫1号